山形大学紀要(医学) 第35巻 第2号(2017)78-89

Na+, K+-ATPase阻害薬PBI-05204による 脳虚血傷害後の治療効果の検討

井筒美和,工藤雅哉,川前金幸


【背景】脳虚血障害においてNa+, K+-ATPase 活性は低下することが知られている。Na+/Ca2+交換系も障 害されるため、細胞内Ca2+濃度の上昇から神経細胞死が誘発されると考えられている。一方で、Na+, K+-ATPase 阻害薬であるPBI-05204 (PBI) やその主要成分が高い脳血管関門通過性をもち、脳由来神経 栄養因子(BDNF)を上昇させ、脳神経細胞保護効果を示すことが報告された。PBIは抗腫瘍薬として既 に臨床応用の可能性が示唆されている薬物である。今回、我々はPBI による脳虚血障害後の神経保護作 用を成熟ラット中大脳動脈虚血再還流(MCAO) モデルを用いて詳細に検討した。
【方法】MCAOモデルは雄性成熟Wisterラットを用いて、右外頸動脈よりフィラメントを挿入し、右中大 脳動脈を閉塞させることにより作成した。フィラメントは70分留置した後に抜去し、血流を再開させ た。PBIは腹腔内投与にて治療効果の検討を開始したが、連続投与で腹腔内癒着が認められたため、経 口投与に変更して実験を行った。 PBI(0, 40, 100, 200 mg/kg/day) は再灌流90分後に初回の投与を行 い、その後6日間連続投与した。 虚血7日後に神経学的、 組織学的評価を行った。また正常ラットに おけるPBI投与後の非観血的動脈圧測定と、脳中BDNFの測定を行った。
【結果】100 および200 mg/kg/day 群において、対照群と比較して24時間後に神経学的所見の改善を認め た(P = 0.0005, 0.004)が、7 日後では神経学的、 組織学的所見の改善に有意差はなかった。正常ラット において、高用量PBI群でコントロール群、低用量群と比較して血圧低下を認めたが、血圧は正常域で あった。また有意ではないが、PBIの用量依存性に脳中BDNFの上昇を認めた。
【結論】本研究において PBIの経口投与では脳虚血障害に対して長期的な神経保護作用を得るのが困難 であることを明らかにした。その原因としてPBIの 含有成分が投与経路や吸収を制限していることが考 えられる。しかし、PBI の主要成分を用いて投与時期/経路を検討することにより効果が得られる可能 性は高いと考えられ、本研究によって今後検討すべき方向を示すことができた。

キーワード:Na+, K+-ATPase inhibitor, middle cerebral artery occlusion, BDNF, rat

Na+, K+-ATPase Inhibition in Ischemic Brain Injury

Miwa Izutsu, Masaya Kudo, Kaneyuki Kawamae

Background and purpose: Na+, K+-ATPase inhibitor PBI-05204 is the extract of nerium oleander. PBI-05204 decreases neuronal death and increases brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in brain slices exposed to oxygen-glucose deprivation. This study was designed to examine the efficacy of PBI- 05204 in treating rats with focal cerebral ischemia.
Methods: Wister rats underwent intraluminal middle cerebral artery occlusion (MCAO) for 70 min. Intraperitoneal or oral PBI-05204 treatment was begun 90 min after reperfusion onset. The post-treatment effects were assessed at 24 hours and 7 days after MCAO. Also, the pre-treatment effect of oral PBI-05204 was evaluated at 24 hours after MCAO. In addition, we investigated whether blood pressure and BDNF were affected by PBI-05204 in normal rat.
Results: Intraperitoneal PBI-05204 induced abdominal inflammation. 100 and 200 mg/kg/day of oral PBI-05204 improved neurological outcome at 24 hours post-MCAO (P = 0.0005, 0.004, respectively). However, the difference between PBI-05204 and control at 7 days did not reach statistical significance. Pre-treatment of PBI-05204 did not alter treatment outcomes. BDNF was slightly increased by PBI-05204, but not significant.
Conclusion: We found small effects of PBI-05204 on 7-day focal ischemic outcome and BDNF. Different results might be obtained from the purified principal component of PBI-05204 that allows currently assessed administrations.


Key words : Na+, K+-ATPase inhibitor, middle cerebral artery occlusion, BDNF, rat


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